Главная > Музыка > Генетика и эпигенетика: основные понятия. Эпигенетика: что управляет нашим генетическим кодом? Генетическая и эпигенетическая регуляция клеточного цикла


Генетика и эпигенетика: основные понятия. Эпигенетика: что управляет нашим генетическим кодом? Генетическая и эпигенетическая регуляция клеточного цикла




Эпигенетика - относительно новая отрасль генетики, которую называют одним из наиболее важных биологических открытий с момента обнаружения ДНК. Раньше считалось, что набор генов, с которым мы рождаемся, необратимо определяет нашу жизнь. Однако теперь известно, что гены можно «включать» и «выключать», а также добиться их большей или меньшей экспрессии под воздействием различных факторов образа жизни.

сайт расскажет, что такое эпигенетика, как она работает, и что Вы можете сделать, чтобы повысить шансы на выигрыш в «лотерею здоровья».

Эпигенетика: изменения в образе жизни - ключ к изменению генов

Эпигенетика - наука, которая изучает процессы, приводящие к изменению активности генов без изменения последовательности ДНК. Проще говоря, эпигенетика изучает воздействие внешних факторов на активность генов.

В ходе проекта «Геном человека» было идентифицировано 25,000 генов в человеческой ДНК. ДНК можно назвать кодом, который организм использует для построения и перестройки самого себя. Однако генам и самим нужны «инструкции», по которым они определяют необходимые действия и время их выполнения.

Эпигенетические модификации и являются теми самыми инструкциями.

Существует несколько видов таких модификаций, однако двумя основными из них являются те, которые затрагивают метильные группы (углерод и водород) и гистоны (белки).

Чтобы понять, как работают модификации, представим, что ген - это лампочка. Метильные группы действуют в роли выключателя света (т.е. гена), а гистоны - в качестве регулятора силы света (т.е. они регулируют уровень активности генов). Так вот, считается, что у человека есть четыре миллиона таких выключателей, которые приводятся в действие под влиянием образа жизни и внешних факторов.

Ключом к пониманию влияния внешних факторов на активность генов стали наблюдения за жизнью однояйцевых близнецов. Наблюдения показали, насколько сильными могут быть изменения в генах таких близнецов, ведущих разный образ жизни в разных внешних условиях.

По идее, у однояйцевых близнецов болезни должны быть «общими», однако зачастую это не так: алкоголизм, болезнь Альцгеймера, биполярное расстройство, шизофрения, диабет, рак, болезнь Крона и ревматоидный артрит могут проявляться только у одного близнеца в зависимости от различных факторов. Причиной этого является эпигенетический дрифт - возрастное изменение экспрессии генов.

Секреты эпигенетики: как факторы образа жизни влияют на гены

Исследования в области эпигенетики показали, что только 5% генных мутаций, связанных с болезнями, являются полностью детерминированными; на остальные 95% можно повлиять посредством питания, поведения и прочих факторов внешней среды. Программа здорового образа жизни позволяет изменить активность от 4000 до 5000 различных генов.

Мы не просто являемся суммой генов, с которыми были рождены. Именно человек является пользователем, именно он управляет своими генами. При этом не столь важно, какие «генетические карты» раздала Вам природа - важно, что Вы с ними будете делать.

Эпигенетика находится на начальной стадии развития, многое еще предстоит узнать, однако существуют сведения о том, какие основные факторы образа жизни влияют на экспрессию генов.

  1. Питание, сон и упражнения

Не удивительно, что питание способно влиять на состояние ДНК. Рацион, насыщенный переработанными углеводами, приводит к «атакам» ДНК высокими уровнями глюкозы в крови. С другой стороны, обратить повреждения ДНК могут:

  • сульфорафан (содержится в брокколи);
  • куркумин (в составе куркумы);
  • эпигаллокатехин-3-галлат (есть в зеленом чае);
  • ресвератрол (содержится в винограде и вине).

Что касается сна, всего неделя недосыпа негативно сказывается на активности более 700 генов. На экспрессии генов (117) положительно сказываются занятия спортом.

  1. Стресс, отношения и даже мысли

Эпигенетики утверждают, что не только такие «материальные» факторы, как диета, сон и спорт, влияют на гены. Как оказывается, стресс, отношения с людьми и Ваши мысли тоже являются весомыми факторами, влияющими на экспрессию генов. Так:

  • медитация подавляет экспрессию провоспалительных генов, помогая бороться с воспалениями, т.е. защититься от болезни Альцгеймера, рака, болезней сердца и диабета; при этом эффект такой практики виден уже через 8 часов занятий;
  • 400 научных исследований показали, что проявление благодарности, доброта, оптимизм и различные техники, которые задействуют разум и тело, положительно влияют на экспрессию генов;
  • отсутствие активности, плохое питание, постоянные негативные эмоции, токсины и вредные привычки, а также травмы и стрессы запускают негативные эпигенетичекие изменения.

Длительность результатов эпигенетических изменений и будущее эпигенетики

Одним из наиболее потрясающих и противоречивых открытий является то, что эпигенетические изменения передаются следующим поколениям без изменения последовательности генов. Доктор Митчелл Гейнор, автор книги «План генной терапии: Возьмите генетическую судьбу под контроль при помощи питания и образа жизни», считает, что экспрессия генов также передается по наследству.

Эпигенетика, считает доктор Рэнди Джиртл, доказывает, что мы также несем ответственность за целостность нашего генома. Раньше мы считали, что от генов зависит все. Эпигенетика позволяет понять, что наше поведение и привычки могут повлиять на экспрессию генов у будущих поколений.

Эпигенетика - сложная наука, которая имеет огромный потенциал. Специалистам предстоит проделать еще много работы, чтобы определить, какие именно факторы окружающей среды влияют на наши гены, как мы можем (и можем ли) обратить заболевания вспять или максимально эффективно их предотвратить.

Организма со средой при формировании фенотипа. Она изучает механизмы, при помощи которых, на основе генетической информации, заключенной в одной клетке (зиготе), за счет различной экспрессии генов в различных типах клеток, может осуществляться развитие многоклеточного организма, состоящего из дифференцированных клеток. Нужно отметить, что многие исследователи до сих пор относятся к эпигенетике скептически, поскольку в её рамках допускается вероятность негеномного наследования в качестве адаптивного ответа на изменения внешней среды, что противоречит доминирующей в настоящее время геноцетрической парадигме .

Примеры

Одним из примеров эпигенетических изменений у эукариот является процесс клеточной дифференцировки . Во время морфогенеза тотипотентные стволовые клетки формируют различные плюрипотентные клеточные линии эмбриона, которые в свою очередь дают начало полностью дифференцированным клеткам. Другими словами, одна оплодотворенная яйцеклетка - зигота - дифференцируется в различные типы клеток, включая: нейроны , мышечные клетки, эпителий , эндотелий сосудов и др., путем множественных делений. Это достигается активацией одних генов, и, в то же время, ингибированием других, с помощью эпигенетических механизмов .

Второй пример может быть продемонстрирован на мышах-полевках . Осенью, перед похолоданием, они рождаются с более длинной и густой шерстью, чем весной, хотя внутриутробное развитие «весенних» и «осенних» мышей происходит на фоне практически одинаковых условий (температуры, длины светового дня, влажности и т. д.). Исследования показали, что сигналом, запускающим эпигенетические изменения, приводящие к увеличению длины шерсти, является изменение градиента концентрации мелатонина в крови (весной он снижается, а осенью - повышается). Таким образом, эпигенетические адаптивные изменения (увеличение длины шерсти) индуцируются ещё до наступления холодов, адаптация к которым выгодна для организма.

Этимология и определения

Термин «эпигенетика» (как и «эпигенетический ландшафт») был предложен Конрадом Уоддингтоном в 1942 году, как производное от слов генетика и эпигенез. Когда Уоддингтон ввел этот термин, физическая природа генов не была до конца известна, поэтому он использовал его в качестве концептуальной модели того, как гены могут взаимодействовать со своим окружением при формировании фенотипа.

Робин Холлидэй определил эпигенетику как «изучение механизмов временного и пространственного контроля активности генов в процессе развития организмов» . Таким образом, термин «эпигенетика» может быть использован, чтобы описать любые внутренние факторы, которые влияют на развитие организма, за исключением самой последовательности ДНК.

Современное использование этого слова в научном дискурсе является более узким. Греческий префикс epi- в слове, подразумевает факторы, которые влияют «поверх» или «в дополнение к» генетическим, а значит эпигенетические факторы воздействуют вдобавок или помимо традиционных молекулярных факторов наследствености.

Сходство со словом «генетика» породило много аналогий в использовании термина. «Эпигеном» является аналогом термина «геном», и определяет общее эпигенетическое состояние клетки. Метафора «генетический код» была также адаптирована, а термин «эпигенетический код» используется, чтобы описать набор эпигенетических особенностей, которые создают разнообразные фенотипы в различных клетках. Широко используется термин «эпимутация», которым обозначают вызванное спорадическими факторами изменение нормального эпигенома, передающееся в ряде клеточных поколений.

Молекулярные основы эпигенетики

Молекулярная основа эпигенетики достаточно сложна при том, что она не затрагивает структуру ДНК, а изменяет активность определенных генов. Это объясняет, почему в дифференцированных клетках многоклеточного организма экспрессируются только гены, необходимые для их специфической деятельности. Особенностью эпигенетических изменений является то, что они сохраняются при клеточном делении. Известно, что большинство эпигенетических изменений проявляется только в пределах жизни одного организма. В то же время, если изменение в ДНК произошло в сперматозоиде или яйцеклетке, то некоторые эпигенетические проявления могут передаваться от одного поколения к другому . В связи с этим возникает вопрос, действительно ли эпигенетические изменения в организме могут изменить базовую структуру его ДНК? (см. Эволюция).

В рамках эпигенетики широко исследуются такие процессы как: парамутация, генетический букмаркинг, геномный импринтинг , инактивация Х-хромосомы , эффект положения, материнские эффекты, а также другие механизмы регуляции экспрессии генов.

В эпигенетических исследованиях используется широкий спектр методов молекулярной биологии, в том числе - иммунопреципитация хроматина (различные модификации ChIP-on-chip и ChIP-Seq), гибридизация in situ , чувствительные к метилированию рестриктазы , идентификации ДНК-аденин-метилтрансферазы (DamID) и бисульфитное секвенирование . Кроме того, все большую роль играет использование методов биоинформатики (компьютерная эпигенетика).

Механизмы

Метилирование ДНК и ремоделирование хроматина

Эпигенетические факторы влияют на активность экспрессии определенных генов на нескольких уровнях, что приводит к изменению фенотипа клетки или организма. Одним из механизмов такого влияния является ремодуляция хроматина. Хроматин - это комплекс ДНК с белками гистонами: ДНК накручивается на белки гистоны, которые представлены сферическими структурами (нуклеосомами) в результате чего, обеспечивается её компактизация в ядре. От густоты расположения гистонов в активно экспрессирующихся участках генома зависит интенсивность экспрессии генов. Ремоделирование хроматина - это процесс активного изменения «густоты» нуклеосом и сродства гистонов с ДНК. Оно достигается двумя нижеописанными путями.

Метилирование ДНК

Наиболее хорошо изученным к настоящему времени эпигенетическим механизмом является метилирование цитозиновых оснований ДНК. Начало интенсивным исследованиям роли метилирования в регуляции генетической экспрессии, в том числе при старении, было положено ещё в 70-е годы прошлого века пионерскими работами Ванюшина Б. Ф. и Бердышева Г. Д. с соавт. Процесс метилирования ДНК заключается в присоединении метильной группы к цитозину в составе CpG-динуклеотида в позиции С5 цитозинового кольца. Метилирование ДНК , в основном, присуще эукариотам. У человека метилировано около 1 % геномной ДНК. За процесс метилирования ДНК отвечают три фермента, называемые ДНК-метилтрансферазами 1, 3a и 3b (DNMT1, DNMT3a и DNMT3b). Предполагается, что DNMT3a и DNMT3b - это de novo метилтрансферазы, которые осуществляют формирование паттерна метилирования ДНК на ранних стадиях развития, а DNMT1 осуществляет метилирование ДНК на более поздних этапах жизни организма. Функция метилирования заключается в активации/инактивации гена. В большинстве случаев, метилирование приводит к подавлению активности гена, особенно при метилировании его промоторных областей, а деметилирование - к его активации. Показано, что даже незначительные изменения в степени метилирования ДНК могут существенно изменять уровень генетической экспрессии .

Модификации гистонов

Хотя модификации аминокислот в гистонах происходят на всей молекуле белка, модификации N-хвостов происходит значительно чаще. Эти модификации включают: фосфорилирование, убиквитилирование, ацетилирование, метилирование, сумоилирование. Ацетилирование является найболее изученной модификацией гистонов. Так, ацетилирование ацетилтрансферазой K14 и K9 лизинов хвоста гистона H3 коррелирует с транскрипционной активностью в данном районе хромосомы. Это происходит из-за того, что ацетилирование лизина меняет его положительный заряд на нейтральный, что делает невозможным его связь с негативно заряженными фосфатными группами в ДНК. В результате, происходит отсоединение гистонов от ДНК, что приводит к посадке на «голую» ДНК комплекса SWI/SNF и других транскрипционных факторов которые запускают транскрипцию. Это - «цис»-модель эпигенетического регулирования.

Гистоны способны поддерживать свое модифицированное состояние и выступать матрицей для модификации новых гистонов, которые связываются с ДНК после репликации .

Механизм воспроизведения эпигенетических меток более изучен для метилирования ДНК чем для гистоновых модификаций. Так, фермент DNMT1 имеет высокое сродство с 5-метилцитозином. Когда DNMT1 находит «полуметилированый сайт» (сайт в котором метилирован цитозин только в одной цепи ДНК), он метилирует цитозин на второй нити в том же сайте.

Прионы

МикроРНК

В последнее время большое внимание привлечено к изучению роли в процессах регуляции генетической активности малых интерферирующих РНК (si-RNA) . Интерферирующие РНК могут изменять стабильность и трансляцию мРНК путем моделирования функций полисом и структуры хроматина.

Значение

Эпигенетическое наследование в соматических клетках играет важнейшую роль в развитии многоклеточного организма. Геном всех клеток почти одинаков, в то же время многоклеточный организм содержит различно дифференциированные клетки, которые по-разному воспринимают сигналы окружающей среды и выполняют различные функции. Именно эпигенетические факторы обеспечивают «клеточную память».

Медицина

Как генетические, так и эпигенетические явления оказывают значительное влияние на здоровье человека. Известно несколько заболеваний которые возникают из-за нарушения метилирования генов, а также из-за гемизиготности по гену, подверженному геномному импринтингу . Для многих организмов доказана связь активности ацетилирования/деацетилирования гистонов с продолжительностью жизни. Возможно, эти же процессы влияют и на продолжительность жизни людей.

Эволюция

Хотя эпигенетику, в основном, рассматривают в контексте клеточной памяти, существует также ряд трансгенеративных эпигенетических эффектов, при которых генетические изменения передаются потомкам. В отличие от мутаций, эпигенетические изменения обратимы и, возможно, могут быть направлены (адаптивны). Поскольку большинство из них исчезает через несколько поколений, они могут носить характер лишь временных адаптаций. Также активно обсуждается вопрос о возможности влияния эпигенетики на частоту мутаций в определенном гене . Было показано, что семейство белков цитозин-дезаминаз APOBEC/AID принимает участие как в генетической, так и в эпигенетичской наследственности, используя схожие молекулярные механизмы. У многих организмов было обнаружено более 100 случаев трансгенеративных эпигенетических явлений .

Эпигенетические эффекты у человека

Геномный импринтинг, и связанные с ним заболевания

Некоторые человеческие заболевания связаны с геномным импринтингом , феноменом при котором одни и те же гены имеют разный паттерн метилирования в зависимости от того, от родителя какого пола они получены. Самыми известными случаями заболеваний, связанных с импринтингом, являются синдром Ангельмана и синдром Прадера-Вилли. Причиной развития обоих является частичная делеция в регионе 15q . Это связано с наличием геномного импринтинга в данном локусе.

Трансгенеративные эпигенетические эффекты

Маркус Пембри (Marcus Pembrey) с соавторами установили, что внуки (но не внучки) мужчин, которые были подвержены голоду в Швеции в 19 веке, менее склонны к сердечно-сосудистым заболеваниям, но сильнее подвержены диабету, что, как считает автор, является примером эпигенетической наследственности .

Рак и нарушения развития

Многие вещества имеют свойства эпигенетических канцерогенов: они приводят к увеличению частоты возникновения опухолей, не проявляя при этом мутагенного эффекта (например: диэтилстилбестрола арсенит, гексахлорбензол, и соединения никеля). Многие тератогены , в частности диэтилстилбестрол, оказывают специфическое воздействие на плод на эпигенетическом уровне .

Изменения в ацетилировании гистонов и метилировании ДНК приводит к развитию рака простаты путем изменения активности различных генов. На активность генов при раке простаты может влиять питание и образ жизни .

В 2008 году Национальный Институт Здоровья США объявил, что 190 миллионов долларов будет потрачено на изучение эпигенетики в течение следующих 5 лет. По мнению некоторых исследователей, которые стали инициаторами выделения средств, эпигенетика может играть большую роль в лечении заболеваний человека, чем генетика.

Эпигеном и старение

В последние годы накоплено большое количество доказательств того, что эпигенетические процессы играют важную роль на поздних этапах жизни. В частности, при старении происходят широкомасштабные изменения паттернов метилирования. Предполагается, что эти процессы находятся под генетическим контролем. Обычно наибольшее количество метилированых цитозиновых оснований наблюдается в ДНК, выделенной из эмбрионов или новорожденных животных, и это количество постепенно уменьшается с возрастом. Подобное снижение уровня метилирования ДНК обнаружено в культивируемых лимфоцитах мышей, хомяков и людей. Оно имеет систематический характер, но может быть ткане- и геноспецифичным. Например, Tra с соавт. (Tra et al., 2002) при сопоставлении более чем 2000 локусов в Т-лимфоцитах, изолированных из периферической крови новорожденных, а также людей среднего и старшего возраста, выявили, что 23 из этих локусов с возрастом подвергаются гиперметилированию и 6 - гипометилированию, причем сходные изменения характера метилирования выявлены и в других тканях: поджелудочной железе, легких и пищеводе. Выраженные эпигенетические искажения выявлены у больных прогирией Хатчинсона-Гилфорда.

Предполагается, что деметилирование с возрастом приводит к хромосомным перестройкам за счет активации мобильных генетических элементов (МГЭ), которые обычно подавляются при помощи метилирования ДНК (Barbot et al., 2002; Bennett-Baker, 2003). Систематическое возрастное снижение уровня метилирования может, по крайней мере отчасти, быть причиной возникновения многих комплексных заболеваний, которые нельзя объяснить с помощью классических генетических воззрений. Ещё одним процессом, происходящим в онтогенезе параллельно с деметилированием и влияющим на процессы эпигенетического регулирования, является конденсация хроматина (гетерохроматинизация), приводящая с возрастом к снижению генетической активности. В ряде работ возраст-зависимые эпигенетические изменения были продемонстрированы также в половых клетках; направление этих изменений, по всей видимости, является геноспецифичным.

Литература

  • Несса Кэри . Эпигенетика: как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности. - Ростов-на-Дону: Феникс, 2012. - ISBN 978-5-222-18837-8 .

Примечания

  1. New research links common RNA modification to obesity
  2. http://woman.health-ua.com/article/475.html Эпигенетическая эпидемиология ассоциированных с возрастом заболеваний
  4. Holliday, R., 1990. Mechanisms for the control of gene activity during development. Biol. Rev. Cambr. Philos. Soc. 65, 431-471
  5. «Epigenetics». Bio-Medicine.org. Retrieved 2011-05-21.
  6. V.L. Chandler (2007). «Paramutation: From Maize to Mice». Cell 128 (4): 641-645. doi:10.1016/j.cell.2007.02.007. PMID 17320501 .
  7. Jan Sapp, Beyond the Gene. 1987 Oxford University Press. Jan Sapp, «Concepts of organization: the leverage of ciliate protozoa» . In S. Gilbert ed., Developmental Biology: A Comprehensive Synthesis, (New York: Plenum Press, 1991), 229-258. Jan Sapp, Genesis: The Evolution of Biology Oxford University Press, 2003.
  8. Oyama, Susan; Paul E. Griffiths, Russell D. Gray (2001). MIT Press. ISBN 0-26-265063-0 .
  9. Verdel et al, 2004
  10. Matzke, Birchler, 2005
  11. O.J. Rando and K.J. Verstrepen (2007). «Timescales of Genetic and Epigenetic Inheritance». Cell 128 (4): 655-668. doi:10.1016/j.cell.2007.01.023. PMID 17320504 .
  12. Jablonka, Eva; Gal Raz (June 2009). «Transgenerational Epigenetic Inheritance: Prevalence, Mechanisms, and Implications for the Study of Heredity and Evolution». The Quarterly Review of Biology 84 (2): 131-176. doi:10.1086/598822. PMID 19606595 .
  13. J.H.M. Knoll, R.D. Nicholls, R.E. Magenis, J.M. Graham Jr, M. Lalande, S.A. Latt (1989). «Angelman and Prader-Willi syndromes share a common chromosome deletion but differ in parental origin of the deletion». American Journal of Medical Genetics 32 (2): 285-290. doi:10.1002/ajmg.1320320235. PMID 2564739 .
  14. Pembrey ME, Bygren LO, Kaati G, et al.. Sex-specific, male-line transgenerational responses in humans. Eur J Hum Genet 2006; 14: 159-66. PMID 16391557 . Robert Winston refers to this study in a lecture; see also discussion at Leeds University, here

Секвенирование ДНК генома человека и геномов многих модельных организмов вызвало в последние несколько лет значительное возбуждение в биомедицинском сообществе и среди обычной публики. Эти генетические "синьки", демонстрирующие общепринятые правила менделевской наследственности, оказываются теперь легко доступными для тщательного анализа, открывая дверь для более глубокого понимания биологии человека и его болезней. Эти знания порождают также новые надежды на новые лечебные стратегии. Тем не менее, многие фундаментальные вопросы остаются без ответа. Например, как осуществляется нормальное развитие, при том что каждая клетка обладает одной и той же генетической информацией и все же следует своим особым путем развития с высокой временной и пространственной точностью? Каким образом клетка решает, когда ей делиться и дифференцироваться, а когда сохранять неизменной клеточную идентичность, реагируя и проявляя себя согласно своей нормальной программе развития? Ошибки, случающиеся в вышеупомянутых процессах, могут вести к возникновению таких болезненных состояний, как рак. Закодированы ли эти ошибки в ошибочных "синьках", которые мы унаследовали от одного или обоих родителей, или же имеются какие-то другие слои регуляторной информации, которые не были правильно считаны и декодированы?

У человека генетическая информация (ДНК) организована в 23 пары хромосом, состоящих из примерно 25ООО генов. Эти хромосомы можно сравнить с библиотеками, содержащими разные наборы книг, которые в совокупности обеспечивают инструкции для развития целого человеческого организма. Нуклеотидная последовательность ДНК нашего генома состоит примерно из (3 х на 10 в степени 9) оснований, сокращенно обозначаемых в этой последовательности четырьмя буквами A, С, G и Т, которые образуют определенные слова (гены), предложения, главы и книги. Однако чем же диктуется, когда именно и в каком порядке эти разные книги нужно читать, остается далеко не ясным. Ответ на этот экстраординарный вызов заключается, вероятно, в том, чтобы выяснить, каким образом клеточные события скоординированы в процессе нормального и ненормального развития.

Если просуммировать все хромосомы, молекула ДНК у высших эукариот имеет длину около 2 метров и, следовательно, должна быть максимально сконденсирована - примерно в 10ООО раз, - чтобы поместиться в клеточном ядре - том компартменте клетки, в котором хранится наш генетический материал. Накручивание ДНК на "шпульки" из белков, так называемых гистоновых белков , обеспечивает элегантное решение этой проблемы упаковки и дает начало полимеру, в котором повторяются комплексы белок:ДНК и который известен как хроматин . Однако в процессе упаковки ДНК для лучшего соответствия ограниченному пространству задача усложняется - во многом так же, как при расстановке слишком большого числа книг на библиотечных полках: становится все труднее и труднее найти и прочесть книгу по выбору, и, таким образом, становится необходимой система индексирования.

Такое индексирование обеспечивается хроматином как платформой для организации генома. Хроматин не однороден по своей структуре; он выступает в различных формах упаковки - от фибриллы высококонденсированного хроматина (известного как гетерохроматин) до менее компактизированной формы, где гены обычно экспрессируются (известной как эухроматин). В основной полимер хроматина могут вводиться изменения путем включения необычных гистоновых белков (известных как варианты гистонов), измененных структур хроматина (известных как ремоделинг хроматина) и добавления химических "флажков", меток к самим гистоновым белкам (известного как ковалентные модификации). Более того, добавление метальной группы непосредственно к цитозиновому основанию (С) в матрице ДНК (известное как метилирование ДНК) может создавать сайты для присоединения белков, чтобы изменить состояние хроматина или повлиять на ковалентную модификацию резидентных гистонов.

Полученные в последнее время данные позволяют предполагать, что некодирующие РНК могут "направлять" переход специализированных участков генома в более компактные состояния хроматина. Таким образом, на хроматин следует смотреть как на динамический полимер, который может индексировать геном и усиливать сигналы, поступающие из внешней среды, определяя в конечном счете, какие гены должны экспрессироваться, а какие нет.

В совокупности эти регуляторные возможности наделяют хроматин неким организующим геномы началом, которое известно как "эпигенетика". В некоторых случаях паттерны эпигенетического индексирования оказываются наследующимися в ходе клеточных делений, обеспечивая тем самым клеточную "память", которая может расширять потенциал наследуемой информации, заключенный в генетическом (ДНК) коде. Таким образом, в узком смысле слова эпигенетику можно определять как изменения в транскрипции генов, обусловленные модуляциями хроматина, которые не являются результатом изменений в нуклеотидной последовательности ДНК.

В этом обзоре представлены основные концепции, связанные с хроматином и эпигенетикой, и обсуждения, каким образом эпигенетический контроль может дать нам ключ для решения некоторых давнишних тайн - таких как клеточная идентичность, опухолевый рост, пластичность стволовых клеток, регенерация и старение. По мере того, как читатели будут "продираться" через последующие главы, мы советуем им обратить внимание на широкий спектр экспериментальных моделей, которые, по- видимому, имеют эпигенетическую (неДНКовую) основу. Выраженное в механистических терминах понимание того, как функционирует эпигенетика, будет, вероятно, иметь важные и далеко идущие последствия для биологии и болезней человека в эту "постгеномную" эру.

Пожалуй, самое емкое и в то же время точное определение эпигенетики принадлежит выдающемуся английскому биологу, нобелевскому лауреату Питеру Медавару: «Генетика предполагает, а эпигенетика располагает».

Алексей Ржешевский Александр Вайсерман

Знаете ли вы, что наши клетки обладают памятью? Они помнят не только то, что вы обычно едите на завтрак, но и чем питались во время беременности ваша мама и бабушка. Ваши клетки хорошо помнят, занимаетесь ли вы спортом и как часто употребляете алкоголь. Память клеток хранит в себе ваши встречи с вирусами и то, насколько сильно вас любили в детстве. Клеточная память решает, будете ли вы склонны к ожирению и депрессиям. Во многом благодаря клеточной памяти мы не похожи на шимпанзе, хотя имеем с ним примерно одинаковый состав генома. И эту удивительную особенность наших клеток помогла понять наука эпигенетика.

Эпигенетика — довольно молодое направление современной науки, и пока она не так широко известна, как ее «родная сестра» генетика. В переводе с греческого предлог «эпи-" означает «над», «выше», «поверх». Если генетика изучает процессы, которые ведут к изменениям в наших генах, в ДНК, то эпигенетика исследует изменения активности генов, при которых структура ДНК остается прежней. Можно представить, будто некий «командир» в ответ на внешние стимулы, такие как питание, эмоциональные стрессы, физические нагрузки, отдает приказы нашим генам усилить или, наоборот, ослабить их активность.


Эпигенетические процессы реализуются на нескольких уровнях. Метилирование действует на уровне отдельных нуклеотидов. Следующий уровень — это модификация гистонов, белков, участвующих в упаковке нитей ДНК. От этой упаковки также зависят процессы транскрипции и репликации ДНК. Отдельная научная ветвь — РНК-эпигенетика — изучает эпигенетические процессы, связанные с РНК, в том числе метилирование информационной РНК.

Управление мутацией

Развитие эпигенетики как отдельного направления молекулярной биологии началось в 1940-х. Тогда английский генетик Конрад Уоддингтон сформулировал концепцию «эпигенетического ландшафта», объясняющую процесс формирования организма. Долгое время считалось, что эпигенетические превращения характерны лишь для начального этапа развития организма и не наблюдаются во взрослом возрасте. Однако в последние годы была получена целая серия экспериментальных доказательств, которые произвели в биологии и генетике эффект разорвавшейся бомбы.

Переворот в генетическом мировоззрении произошел в самом конце прошлого века. Сразу в нескольких лабораториях был получен ряд экспериментальных данных, заставивших генетиков сильно призадуматься. Так, в 1998 году швейцарские исследователи под руководством Ренато Паро из Университета Базеля проводили эксперименты с мухами дрозофилами, у которых вследствие мутаций был желтый цвет глаз. Обнаружилось, что под воздействием повышения температуры у мутантных дрозофил рождалось потомство не с желтыми, а с красными (как в норме) глазами. У них активировался один хромосомный элемент, который и менял цвет глаз.


К удивлению исследователей, красный цвет глаз сохранялся у потомков этих мух еще в течение четырех поколений, хотя они уже не подвергались тепловому воздействию. То есть произошло наследование приобретенных признаков. Ученые были вынуждены сделать сенсационный вывод: вызванные стрессом эпигенетические изменения, не затронувшие сам геном, могут закрепляться и передаваться следующим поколениям.

Но, может, такое бывает только у дрозофил? Не только. Позже выяснилось, что у людей влияние эпигенетических механизмов тоже играет очень большую роль. Например, была выявлена закономерность, что предрасположенность взрослых людей к диабету 2-го типа может во многом зависеть от месяца их рождения. И это при том, что между влиянием определенных факторов, связанных со временем года, и возникновением самого заболевания проходит 50−60 лет. Это наглядный пример так называемого эпигенетического программирования.

Что же может связывать предрасположенность к диабету и дату рождения? Новозеландским ученым Питеру Глюкману и Марку Хансону удалось сформулировать логическое объяснение этого парадокса. Они предложили «гипотезу несоответствия» (mismatch hypothesis), согласно которой в развивающемся организме может происходить «прогностическая» адаптация к условиям обитания, ожидающимся после рождения. Если прогноз подтверждается, это увеличивает шансы организма на выживание в мире, где ему предстоит жить. Если нет — адаптация становится дезадаптацией, то есть болезнью.


К примеру, если во время внутриутробного развития плод получает недостаточное количество пищи, в нем происходят метаболические перестройки, направленные на запасание пищевых ресурсов впрок, «на черный день». Если после рождения пищи действительно мало, это помогает организму выжить. Если же мир, в который попадает человек после рождения, оказывается более благополучным, чем прогнозировалось, такой «запасливый» характер метаболизма может привести к ожирению и диабету 2-го типа на поздних этапах жизни.

Опыты, проведенные в 2003 году американскими учеными из Дюкского университета Рэнди Джиртлом и Робертом Уотерлендом, уже стали хрестоматийными. Несколькими годами ранее Джиртлу удалось встроить искусственный ген обычным мышам, из-за чего те рождались желтыми, толстыми и болезненными. Создав таких мышей, Джиртл с коллегами решили проверить: нельзя ли, не удаляя дефектный ген, сделать их нормальными? Оказалось, что можно: они добавили в корм беременным мышам агути (так стали называть желтых мышиных «монстров») фолиевую кислоту, витамин В12, холин и метионин, и в результате этого появилось нормальное потомство. Пищевые факторы оказались способными нейтрализовать мутации в генах. Причем воздействие диеты сохранялось и в нескольких последующих поколениях: детеныши мышей агути, родившиеся нормальными благодаря пищевым добавкам, сами рождали нормальных мышей, хотя питание у них было уже обычное.


Метильные группы присоединяются к цитозиновым основаниям, не разрушая и не изменяя ДНК, но влияя на активность соответствующих генов. Существует и обратный процесс — деметилирование, при котором метильные группы удаляются и первоначальная активность генов восстанавливается.

Можно уверенно сказать, что период беременности и первых месяцев жизни наиболее важен в жизни всех млекопитающих, в том числе и человека. Как метко выразился немецкий нейробиолог Петер Шпорк, «в преклонных годах на наше здоровье порой гораздо сильнее влияет рацион нашей матери в период беременности, чем пища в текущий момент жизни».

Судьба по наследству

Наиболее изученный механизм эпигенетической регуляции активности генов — процесс метилирования, который заключается в добавлении метильной группы (одного атома углерода и трех атомов водорода) к цитозиновым основаниям ДНК. Метилирование может влиять на активность генов несколькими способами. В частности, метильные группы могут физически препятствовать контакту фактора транскрипции (белка, контролирующего процесс синтеза информационной РНК на матрице ДНК) со специфичными участками ДНК. С другой стороны, они работают в связке с метилцитозин-связывающими белками, участвуя в процессе ремоделирования хроматина — вещества, из которого состоят хромосомы, хранилища наследственной информации.

В ответе за случайность

Почти все женщины знают, что во время беременности очень важно потреблять фолиевую кислоту. Фолиевая кислота вместе с витамином В12 и аминокислотой метионином служит донором, поставщиком метильных групп, необходимых для нормального протекания процесса метилирования. Витамин В12 и метионин почти невозможно получить из вегетарианского рациона, так как они содержатся преимущественно в животных продуктах, поэтому разгрузочные диеты будущей мамы могут иметь для ребенка самые неприятные последствия. Не так давно было обнаружено, что дефицит в рационе этих двух веществ, а также фолиевой кислоты может стать причиной нарушения расхождения хромосом у плода. А это сильно повышает риск рождения ребенка с синдромом Дауна, что обычно считается просто трагической случайностью.
Также известно, что недоедание и стресс в период беременности меняет в худшую сторону концентрацию целого ряда гормонов в организме матери и плода — глюкокортикоидов, катехоламинов, инсулина, гомона роста и др. Из-за этого у зародыша начинают происходить негативные эпигенетические изменения в клетках гипоталамуса и гипофиза. Это чревато тем, что малыш появится на свет с искаженной функцией гипоталамо-гипофизарной регуляторной системы. Из-за этого он будет хуже справляться со стрессом самой различной природы: с инфекциями, физическими и психическими нагрузками и т. д. Вполне очевидно, что, плохо питаясь и переживая во время вынашивания, мама делает из своего будущего ребенка уязвимого со всех сторон неудачника.

Метилирование участвует во многих процессах, связанных с развитием и формированием всех органов и систем у человека. Один из них — инактивация X-хромосом у эмбриона. Как известно, самки млекопитающих обладают двумя копиями половых хромосом, обозначаемых как X-хромосома, а самцы довольствуются одной X и одной Y-хромосомой, которая значительно меньше по размеру и по количеству генетической информации. Чтобы уравнять самцов и самок в количестве генных производимых продуктов (РНК и белков), большинство генов на одной из X-хромосом у самок выключается.


Кульминация этого процесса происходит на стадии бластоцисты, когда зародыш состоит из 50−100 клеток. В каждой клетке хромосома для инактивации (отцовская или материнская) выбирается случайным образом и остается неактивной во всех последующих генерациях этой клетки. С этим процессом «перемешивания» отцовских и материнских хромосом связан тот факт, что женщины намного реже страдают заболеваниями, связанными с X-хромосомой.

Метилирование играет важную роль в клеточной дифференцировке — процессе, благодаря которому «универсальные» эмбриональные клетки развиваются в специализированные клетки тканей и органов. Мышечные волокна, костная ткань, нервные клетки — все они появляются благодаря активности строго определенной части генома. Также известно, что метилирование играет ведущую роль в подавлении большинства разновидностей онкогенов, а также некоторых вирусов.

Метилирование ДНК имеет наибольшее прикладное значение из всех эпигенетических механизмов, так как оно напрямую связано с пищевым рационом, эмоциональным статусом, мозговой деятельностью и другими внешними факторами.

Данные, хорошо подтверждающие этот вывод, были получены в начале этого века американскими и европейскими исследователями. Ученые обследовали пожилых голландцев, родившихся сразу после войны. Период беременности их матерей совпал с очень тяжелым временем, когда в Голландии зимой 1944−1945 годов был настоящий голод. Ученым удалось установить: сильный эмоциональный стресс и полуголодный рацион матерей самым негативным образом повлиял на здоровье будущих детей. Родившись с малым весом, они во взрослой жизни в несколько раз чаще были подвержены болезням сердца, ожирению и диабету, чем их соотечественники, родившиеся на год или два позднее (или ранее).


Анализ их генома показал отсутствие метилирования ДНК именно в тех участках, где оно обеспечивает сохранность хорошего здоровья. Так, у пожилых голландцев, чьи матери пережили голод, было заметно понижено метилирование гена инсулиноподобного фактора роста (ИФР), из-за чего количество ИФР в крови повышалось. А этот фактор, как хорошо известно ученым, имеет обратную связь с продолжительностью жизни: чем выше в организме уровень ИФР, тем жизнь короче.

Позднее американский ученый Ламбер Люмэ обнаружил, что и в следующем поколении дети, родившиеся в семьях этих голландцев, также появлялись на свет с ненормально малым весом и чаще других болели всеми возрастными болезнями, хотя их родители жили вполне благополучно и хорошо питались. Гены запомнили информацию о голодном периоде беременности бабушек и передали ее даже через поколение, внукам.

Гены не приговор

Наряду со стрессом и недоеданием на здоровье плода могут влиять многочисленные вещества, искажающие нормальные процессы гормональной регуляции. Они получили название «эндокринные дизрапторы» (разрушители). Эти вещества, как правило, имеют искусственную природу: человечество получает их промышленным способом для своих нужд.

Самый яркий и негативный пример — это, пожалуй, бисфенол-А, уже много лет применяющийся в качестве отвердителя при изготовлении изделий из пластмасс. Он содержится в некоторых видах пластиковой тары — бутылок для воды и напитков, пищевых контейнеров.


Отрицательное воздействие бисфенола-А на организм заключается в способности «уничтожать» свободные метильные группы, необходимые для метилирования, и подавлять ферменты, прикрепляющие эти группы к ДНК. Биологи из Гарвардской медицинской школы обнаружили способность бисфенола-А тормозить созревание яйцеклетки и тем самым приводить к бесплодию. Их коллеги из Колумбийского университета обнаружили способность бисфенола-А стирать различия между полами и стимулировать рождение потомства с гомосексуальными наклонностями. Под воздействием бисфенола нарушалось нормальное метилирование генов, кодирующих рецепторы к эстрогенам, женским половым гормонам. Из-за этого мыши-самцы рождались с «женским» характером, покладистыми и спокойными.

К счастью, существуют продукты, оказывающие положительное влияние на эпигеном. Например, регулярное употребление зеленого чая может снижать риск онкозаболеваний, поскольку в нем содержится определенное вещество (эпигаллокатехин-3-галлат), которое может активизировать гены-супрессоры (подавители) опухолевого роста, деметилируя их ДНК. В последние годы популярен модулятор эпигенетических процессов генистеин, содержащийся в продуктах из сои. Многие исследователи связывают содержание сои в рационе жителей азиатских стран с их меньшей подверженностью некоторым возрастным болезням.

Изучение эпигенетических механизмов помогло понять важную истину: очень многое в жизни зависит от нас самих. В отличие от относительно стабильной генетической информации, эпигенетические «метки» при определенных условиях могут быть обратимыми. Этот факт позволяет рассчитывать на принципиально новые методы борьбы с распространенными болезнями, основанные на устранении тех эпигенетических модификаций, которые возникли у человека под воздействием неблагоприятных факторов. Применение подходов, направленных на корректировку эпигенома, открывает перед нами большие перспективы.